بحث عن الطفرات

بحث عن الطفرات

بحث عن الطفرات

الطـفـرة MUTATION

في علم الوراثة الطفرة هي خطأ في نسخ المورثات عند قيام الخلية بإعادة استنساخ نفسها... و بصيغة أخرى هي أي تغيير مفاجئ يصيب المادة الوراثية ..

اهتم العلماء بدراسة الطفرات لأهميتها على الصعيد الطبي بسبب الأمراض التي يمكن أن تسببها كمرض السرطان و غيره ...

-قد تحدث الطفرات على مستوى الكر وموسومات فتسمى بالطفرات الكروموسومية chromosomal mutations ... قد يسبب هذه الطفرات تغيير في عدد الكروموزومات لدى الكائن الحي و قد تحدث بتغيير يطرأ على جزء من كروموسوم واحد ...

-و قد تحدث الطفرات على مستوى الـ DNA بتغيير زوج من النيوكليوتيدات او تبديل موضعها على الشريط ... و تسمى هذه الحالة من الطفرات بالطفرات المورثية او النقطية .. point mutations

للطفرات أسباب عديدة .. 

تنتج بعض الطفرات عن الأخطاء التي تحدث عند تكوُّن نسخ من DNA أثناء الانقسام الخلوي. وتتسبب عوامل تسمى المطفرات في حدوث بعض الطفرات. وتشمل المطفرات بعض الكيميائيات وأشكال متنوعة من الإشعاع.

الطفرة المورثية Point mutation 

كل مورث يصنع بروتين مختلفاً عن البروتين الذي يصنعه المورث الآخر ،لذلك على الخلية قراءة ما بداخل المورث لكي تصنع البروتين المناسب . إن خطوات تحضير البروتين من المورث مكتوبة بلغة خاصة بها تسمى الشفرة الوراثية و حروف هذه اللغة عبارة عن أجزاء كيميائية صغيرة متراصة جنباً إلى جنب كما هي الحال في حروف اللغة العربية كمثال. وتسمى هذه الجزيئات المتراصة بالأحماض نووية 

و تختلف أنواع البروتينات عن بعضها البعض باختلاف ترتيب هذه الأحماض النووية . لذلك فان أي خلل يحصل في هذا الترتيب يؤدي لخلل في تكوين البروتين.ويسمى هذا الخلل بالطفرة .لذلك فإن تعريف الطفرة الوراثية هو حدوث خلل في ترتيب الأحماض النووية في المورث(أي خلل في ترتيب. وقد تحدث الطفرة في داخل خلية واحدة من الجسم وقد تكون في جميع الخلايا . وعند وجودها في جميع الخلايا فإنها توحي لنا أنها قد حدثت في وقت مبكرة عند تخلّقنا (عندما كان عدد الخلايا في جسمنا قليلة)، أو قد تكون الطفرة موجودة في البويضة أو الحيوان المنوي الذي خلقنا منه، لأن جميع خلايا جسمنا مستنسخة من خلية واحدة ( التي هي البويضة الملقحة بالحيوان المنوي ) . 

لذلك فمن الممكن أن نرث طفرة من والدينا ، كما أنه من الممكن أن تحدث لنا طفرات جديدة في خلايانا ولم تكن موجودة عند والدينا لأنها ببساطة حدثت بعد أن بداء خلقنا أو أن تخّلقنا.لذا فالطفرات قد تكون موروثة ( من أحد الوالدين ) أو غير موروثة .

قد يكون كائن ما لديه عدد من الطفرات في بعض المورثات ولكن لم تسبب له مشاكل صحية . فليس كل الطفرات مؤذيه،وإلا لأصبنا بالأمراض منذ أن ولدتنا أمهاتنا. قد تكون الطفرة مؤذيه أو غير مؤذيه ، وإليك هاتين القاعدتين والتي في الغالب لا تكون فيه الطفرة طفرة مؤذية:

القاعدة الأولى : إذا حدثت الطفرة خارج حدود المورث .أي لم تحدث في المورث نفسه ولكن حدثت بجانبه في المكان الفاصل بين المورثات.

القاعدة الثانية: إذا حدثت الطفرة داخل حدود المورث ولكنها حدثت فقط في نسخة واحدة من المورث(ولنقل في النسخة التي ورثتها من أبوك)،ولم يصب المورث الأخرى(الذي ورثته من أمك) بأي عطب.

هذه قاعدة عامة ولكن هناك عدة استثناءات للقاعدة الثانية والتي تكون فيه الطفرة مؤذيه حتى وان كانت موجودة في نسخة واحدة من المورث .واليك بعضا منها:

1- عندما ينتج المورث المعطوب (المصاب بطفرة) بروتين غير طبيعي ( معطوب ) فيفسد هذا البروتين ،البروتين الطبيعي الموجود في الخلية والذي ينتجه المورث السليم .

2- عندما تكون الكمية التي ينتجها المورث السليم لا تكفي في سد النقص الحادث من عطب في المورث الثاني ، كأن تحتاج الخلية مثلا لكمية معينة(100 وحدة مثلاً) من البروتين المسمى ببروتين الفراكس ،مثلاً.،لذلك فإن المورث السليم لوحدة لا يستطيع أن ينتج المائة وحدة لوحدة لان طاقته الإنتاجية لا تتعدى 50 وحدة حد أقصى ،لذلك فالكمية في داخل الخلية تكون ناقصة،وهنا يحدث المرض.

3- قد تؤثر الطفرة على المورث بشكل عكسي،،فبدلاً من أن تقل الكمية التي ينتجها المورث المصاب بالطفرة حدث العكس وزادت الكمية المنتجة و المسموح به داخل الخلية وهذه الزيادة بطبع تؤذي الخلية و يحدث المرض.

تأثيـر الطفـرات

كل خلية في الجسم كما ذكRNA يوجد فيها نفس عدد المورثات الموجودة في بقية الخلايا. فهل يعني أن وجود مورث معطوب في جميع خلايا الجسم يؤدي إلى إصابة جميع أعضاء الجسم بالمرض؟

الجواب لا ليس بالضرورة. إن الخلية التي لا تحتاج للمادة البروتين التي ينتجه هذا المورث لا تتأثر إطلاق بوجود هذه الطفرة لأنها ببساطة لا تحتاج هذا البروتين . ولنتخيل مثلا أن الرجل ما –مثلا- إحدى المورثات تالفة . هذا المورث مهم لخلايا العين بشكل خاص لذلك قد يحدث مرض في عينه، ولكن ليس حتميا أن تتأثر بقية الأعضاء بهذا التلف، لأنها كما قلنا ليست في حاجه للمادة التي ينتجها هذا المورث المعطوب.هذا من جهة، ولكن في بعض الأحيان قد يكون المورث مهم لعدة أعضاء في الجسم وليس عضو واحد، فمثلا من الممكن أن تكون هذه المادة مهمة للعين ، وللقلب والمخ .

مما يؤدي إلى أذية ومرض الخلايا الموجودة في هذه الأعضاء فتؤدي بأمراض في هذه الأعضاء الثلاثة. لذلك قد يصاب بعض الناس بمرض وراثي في بعض لأعضاء ناتج عن طفرة ( تلف ) في مورث واحد .يجعلهم يعانون من عدة مشاكل في أعضاء مختلفة من أجسامهم قد تبدوا لنا من أولى وهلة ليس بينها علاقة أو روابط 

مثلاً مرض الابيضاض الوراثي : يكون فيه الجلد شديد البياض والشعر فاتح اللون والعينين زرقاوان ( يحدث نتيجة نقص بروتين خميرة ) يحتاجه الجلد لتكوين الصبغة الجلدية ولكن هذا البروتين مهم أيضا لشعر وللعينين .ونظرا لان هذا البروتين غير مهم لخلايا الكبد والقلب –مثلا-لا تتأثر هذه الأعضاء بالمرض حتى وان كان جميع خلايا الكبد والقلب فيها هذا المورث المعطوب.

كيف تحدث الطفرة المورثية 

يمكن تقسيم الطفرات التي تطرأ في ال DNA بحسب نوع الضرر الذي تحدثه في الحمض النووي ... 

1 – الطفرة بالتبديل : (missense or Substitution mutation)

تتم هذه الطفرات بتبديل نيوكليوتيد معين من الشريط مما يؤدي الى تغيير نيوليوتيد الـmRNA المنسوخ عنه ... قد يؤدي إلى تغيير حمض أميني واحد الأحماض الامينية الناتجة عن عملية تجميعها قبل تشكيل البروتين مما يغير خصائص هذا البروتين 

هذه الصورة مقارنة بين الDNA السليم و DNA حدثت فيه طفرة بالتبديل كما نرى باللون الاصفر الحمض الاميني الجديد

مرض بروجيريا .. (اغتيال الطفولة)

مرض بروجيريا لا يعتبر وراثيا بالمعنى الصحيح إذ لا ينتقل إلى المريض من أحد الوالدين, بل ينتج عن طفرة بالتبديل جينية تجري في الجنين خلال الحمل. 

وقد ظلت الموروثة المسؤولة عن هذا المرض مجهولة لمدة طويلة نظرا لصعوبات تقنية عديدة أهمها أن عدد المرضى المستهدفين للدراسة قليل و يتوزع في مناطق متباعدة, إلا أن العلماء توصلوا مؤخرا لمعرفة السبب, فقد ألقى بعض الباحثين نظرة على المنظومة الجينية لعشرين مريضا بالبروجيريا وآبائهم, فوجدوا أن 18 مريضا من هؤلاء يحملون التغاير نفسه في جين LMNA الموجود على (الكرموزوم رقم 1). وكان الخلل هو استبدال لقاعدة DNA واحدة, مما أدى إلى استبدال الحمض الأميني غوانين بالحمض الأميني أدينين وظهور المرض .

الاعراض

يبدو ضحايا مرض "بروجيريا" طبيعيين عند ولادتهم, ولكن مع بلوغهم الشهر الثامن تظهر عليهم أعراض الشيخوخة المتسارعة، حيث تتجعد بشرتهم وتتخذ مظهر جلد قديم جدا، وتصبح العظام هشة, ويتساقط شعر معظم الأطفال المصابين ويصبحون صلعاً في سن الرابعة. 

ولا ينمو طول الطفل ليزيد عن المتر الواحد وتشيخ أعضاؤه الداخلية, وحتى كمراهقين لا يزيد وزن الأطفال المصابين بالبروجيريا على 13- 16كيلوغراما.ويشكو المريض غالبا من أعراض تصيب أناسا متقدمين بالسن, مثل أمراض االقلب الوعائية الشديدة severe cardiovascular diseases, هذا بالإضافة إلى تصلب المفاصل, ويكون الرأس ضخما بالنسبة للوجه والفك السفلي, كما أن مظهر الأطفال عموما يكون متشابها بالرغم من اختلاف نسب الأطفال إلى العائلات أو العروق المختلفة.

2- الطفرة بالحذف أو الإضافة frameshift mutation :

تتم هذه الطفرة بحذف نيوكليوتيد من DNA – أو إضافته - .. مما يؤدي إلى تغيير الأحماض الامينية من النيوكليوتيد المحذوف أو المضاف و حتى نهاية الشريط المنسوخ 

وضرر هذا النوع من الطفرات يكمن في أنها تحدث تغييرا مستمرا في شفرة الـRNA المنسوخ ... كما نعلم أن شفرة الـRNA يتم تقسيمها على شكل ثلاثيات كل ثلاثية معنية بحمض أميني محدد فعند إضافة أو حذف نيوكليوتيد ستنجرف جميعها كي تعطي بروتين مختلف كليا .

و هذه الجملة مثال للتوضيح ... 

لدينا الجملة : THEBIGCATATETHERAT 

بعد تقسيمها لثلاثيات تصبح كالتالي THE BIG CAT ATE THE RAT

عند حذف حرف تصبح الجملة THEIGCATATETHERAT

بعد تقسيمها لثلاثيات تصبح كالتالي THB IGC ATA TET HER AT 

هكذا نرى أن حذف حرف واحد اثر على تشكيل باقي الكلمات ... و هذا ما يحدث في الشريط عند حذف أو إضافة نيوكليوتيد 

طفرات التبديل و تأثيرها the effect of missense mutations

يوجد أنواع عديدة من طفرات التبديل ... هذه الطفرات قد لا تحدث أي تأثير على سلسة الببتيدات المترجمة من شريط الـ mRNA و قد تحدث تأثيرات جذرية على السلسلة .. و فيما يلي سنعرض تقسيم طفرات التبديل بناءا على تأثيرها على السلسلة 

هذا الجدول يعبر عن ما يلي 

في السطر الأول شفرة الـ DNA الأصلية دون أن يطرأ عليها أي تغيير 

في السطر الثاني شيفرة ال RNA المنسوخة عن ال DNA الذي يعلوها 

و السطر الثالث يعبر عن الأحماض الاميلنية المترجمة من سلسلة RNA 

TAC GTG ATA CCA AAG TAG ACT

AUG CAC UAU GGU UUC AUC UGA

Met his tyr gly phe ile -

1- الطفرة التبديلية المؤثرةMissense mutation 

TAC GTG ATA GCA AAG TAG ACT

AUG CAC UAU CGU UUC AUC UGA

met his tyr arg phe ile -

كما في الجدول مكان الطفرة محدد باللون البرتقالي , يتم تبديل ينولكليوتيد C بالنيوكليوتيد G من الـDNA الأصلي مما يؤدي إلى تغيير في الـ RNA المنسوخ ... و هذا التبديل يغير في الثلاثية المسؤولة حمض الغلايسين فيتبدل هذا الحمض إلى الارجنين .. و ... هذه الطفرة أحدثت تبديل حمض إلى حمض أخر مختلف عنه كيميائيا مما يؤدي إلى تغيير البروتين الواجب تصنيعه ... 

2- الطفرة التبديلية المحايدة Neutral Mutation

TAC GTG ATA CGA AAG TAG ACT

AUG CAC UAU GCU UUC AUC UGA

met his tyr ala phe ile -

في هذه الحالة نرى انه طرأ تبديل في سلسلة الـ DNA نتج عنه تبديل حمض الغلايسين بحمض الالانين ... هذا التبديل لن ينتج عنه تأثيرات كبيرة كما حدث في الحالة السابقة .. لأن حمض الالانين لا يختلف كيميائيا بقدر يؤدي إلى إحداث فرق كبير في البروتين الناتج .. فكلا الحمضين غير قطبيين و هذا ما يجعل هذه الطفرة غير مؤثرة

عندما درس العلماء هذا النوع من الطفرات ذهلوا بسبب لأن إمكانية حدوثها كانت أعلى مما توقعوا و هي من أكثر الطفرات انتشارا 

3- الطفرة التبديلية الصامتة Silent mutations

TAC GTG ATA CCG AAG TAG ACT

AUG CAC UAU GGC UUC AUC UGA

met his tyr gly phe ile -

هذا النوع من الطفرات لا يؤثر على سلسلة الأحماض الامينية إطلاقا .. 

فندما يتم تغيير نيوكليوتيد يعطي شفرة ثلاثية أخرى تعطي نفس الحمض الاميني .. و لذا سمي هذا النوع بالطفرة الصامتة 

4- الطفرة التبديلية المثبطة Nonsense mutations

TAC GTG ATT CCA AAG TAG ACT

AUG CAC UAA GGU UUC AUC UGA

met his - - - - -

هذا النوع من الطفرات عبارة عن تغييرات في سلسلة DNA ينتج عند نسخ ال mRNA منها شفرة توقف .. و في هذه الحالة ينتج لدينا بروتين مثبَط لا وظيفة له 

و هناك حالات أخرى يحدث فيها طفرات كـ طفرة المضاعفةDuplications mutations 

التي تحدث خلال تكرر استنساخ احد فقرات المورث. فتُحدث نسخة إضافية من احد المورثات 

هذا النوع من الطفرات لها خصائص تجعلها مفيدة بسبب:

1- عبر الزمن يمكن أن تكون واحدة من هذه الطفرات أساس لظهور وظيفة جديدة مميزة وبالتالي أساس للانتخاب الطبيعي.

2- عندما يبقى مورثين متوازيين متساوين في التتالي والوظيفة، فأن ذلك يبقى مستودعا احتياطي للتغييرات. هذا يوضح مبدأ المورث السائد والمورث المسود، حيث المسود يكون على المورث الموازي.

بعد طفرة استنساخية، نرى أن وبعد زمن من الأجيال يتشكل احد الأمرين:

ظاهرة في مجموعة الأحفاد تسلط الضوء على اختلاف عن بقية المجموعة الأصلية التي انفصلت عنها و لهذا تتميز بقدرتها على خلق حاجز بيولوجي بين المجموعة الأصلية، مما يعني ظهور فصيلة جديدة غير قادرة على التزاوج مع الأصل.

احتمالات حدوث الطفرة وضرورتها

الطفرة يجب أن تحدث في المادة الوراثية المشاركة بالعملية الجنسية للتكاثر، حتى يمكنها الانتقال إلى الأجيال اللاحقة والبقاء في الحوض الوراثي. وعلى عكس الانتخاب الطبيعي، الذي يقلل كمية التنوع في الحوض الوراثي. نرى الطفرات تزيد التنوع عبر إدخال مورثات جديدة إلى الحوض الوراثي .

عملية نسخ الـ DNA عالية الدقة، والأخطاء في النسخ تتراوح بين خطأ واحد من مليار، حتى واحد من بليون حرف. غير أن احتمال إصابة الجين بالطفرة لا يزيد عن 1\100000 إلى 1000000. ومن حيث أن الإنسان يملك 30000 جين، فمن المتوقع أن تصاب ستة جينات على الأقل بطفرة واحدة لكل منها، مما يجعل الطفرة ظاهرة طبيعية شائعة. 

حسب ما نعرف اليوم فأجزاء كبيرة من شريط الـ DNA "عاطلة" وراثيا، أي أنها تنسخ من جيل لآخر، ولكنها ليست "فعالة"، أي لا يتم تركيب البروتينات بناء على معلوماتها، وبالتالي لا تدخل في تحديد صفات الكائن الحي.

جزء كبير من الطفرات يحصل في الأجزاء العاطلة من المادة الوراثية التي لا تحتوي على مورثات فعالة. ولذلك تعتبر معظم الطفرات "محايدة" بالنسبة للانتخاب الطبيعي. أي أنها لا تزيد فرص حياة الكائن ولا تنقصها و لا تزيد احتمالية ظهور صفات جديدة

عدد الطفرات هو المحدد الأساسي لسرعة التطور، لأن الطفرات هي ما يدخل التنوع إلى الحوض الوراثي. ولكن على المدى القصير، يمكن للحوض الوراثي أن يتطور بسرعة نسبيا من الطفرات "المخزنة" في المادة الوراثية العاطلة. ولكن طريق الطفرة حتى تصبح ميزة تجاه الانتخاب الطبيعي لا يزال طويلا.

- كما قلنا الكثير من الطفرات تصب في الأجزاء العاطلة من المادة الوراثية

- في الكائنات التي تتكاثر عن طريق التزاوج، يأتي نصف المادة الوراثية من أحد الزوجين، وبالتالي فقد تبقى الطفرة في الجزء الذي لم يستخدم.

- الكثير من الصفات الوراثية يتكون من زوج من الصفات، واحدة مسيطرة والأخرى ضعيفة، وكثيرا ما تكون الطفرة في الصفة الضعيفة. وبالتالي لا تتفعل الطفرة في حياة الكائن الحي في هذا الجيل. وتبقى الطفرة كامنة حتى يصبح هناك عدد كاف من الأفراد يحملون الصفة الضعيفة قبل أن يتشكل أفراد يحملون الطفرة بشكل مضاعف.

- معظم الطفرات التي تظهر بشكل مورثات فعالة تؤدي إلى حصول أخطاء في عمل المادة الوراثية (أمراض أو تشوهات وراثية)، وبالتالي فالأفراد الذين يحملون هذه الصفات تتم تصفيتهم عبر الانتخاب الطبيعي، فيموتون في عمر مبكر دون أن يورثوا الطفرة للأجيال القادمة. 

اسباب الطفرات:

هناك عدة أسباب لنشوء الخطأ، أهمها خطأ بسبب النقل من النواة إلى الناقل RNA أو من الناقل إلى البلازما. كما يمكن أن ينشئ الخطأ في عملية انقسام الخلية بسبب التأثر بالمواد الكيماوية أو الإشعاعية أو بسبب فيروس. في الكائنات المتعددة الخلايا يمكن للطفرة أن تحدث عند استنساخ احد الخلايا المتعددة، مما يعني أن كثرة الخلايا تزيد من فرصة الإصابة بالطفرة. الأمر الذي من الممكن أن يؤثر على احد الوظائف للكائن، ليؤدي إلى المرض أو الموت أو أفضلية أو لا شئ على الإطلاق، ولكنها على كل الأحوال تنضم إلى حوض التغييرات الوراثية الكامنة أي الحيادية. الطفرات الحيادية جزء من نظرية Punctuated equilibria التي عوضت عن خطأ في نظرية داروين والتي يمكن اختصارها محتواها بالعرض التالي:

الطفرات التي حفظت في حوض الطفرات الكامنة قد تستخدم في المستقبل عند حدوث تغيرات تضع الكيان الحي أمام اختبار القدرة على المقاومة من اجل البقاء. وعلى عكس الانتخاب الطبيعي، الذي يقلل كمية التنوع في الحوض الوراثي. نرى الطفرات تزيد التنوع عبر إدخال مورثات جديدة إلى الحوض الوراثي

إصلاح الدي ان اي DNA Repair

إن الحمض النووي في الخلية خاضع للعديد من التغييرات الكيميائية , و لكي تبقى الشفرات المرمزة في شريط الDNAفعالة فيجب على هذه التغيرات الكيميائية أن تصحح و أي فشل في هذا التصحيح يؤدي الى ظهور الطفرة .ان النشرة الأخيرة للجينوم البشري أوضحت وجود 130 مورث تساهم منتجاتها في عملية تصليح ال DNA داخل الخلية

العوامل التي تؤدي إلى ضرر ال DNA

•الإشعاعات ذات طول موجي محدد.مثل إشعاعات التأين (gamma rays and x-rays) أشعة غاما و أشعة x و أشعة UV-C "الفوق بنفسجية" ذات الطول الموجي (~260 nm) التي تنغمس بشدة في ال DNA , و أيضا الأشعة فوق البنفسجية ذات الطول الموجي الأكبر UV-B التي تؤثر أيضا على غلاف الأوزون

•الاوكسيجين الراديكالي ذو النشاط الكيميائي المرتفع الذي ينتج عن العمليات الحيوية داخل الخلايا

•المواد الكيميائية المتواجدة في البيئة .. كبعض الهيدروكربونات كالمتواجدة في السجائر و بعض المنتجات الميكروبية أو النباتية .. كالالفاتوكسين

•بعض الكيماويات المستخدمة في علاج الامراض كالسرطان مثلا

أنواع الضرر في ال DNA

1-أضرار تخص الأربع قواعد في ال DNA (A, T, C, G) فيمكن أن تتحور او تساهميا و توضع بأماكن مختلفة أو يمكن حدوث عدم توافق في ارتباط النيوكليوتيدات المتقابلة.و من أكثر الحالات انتشارا تبديل زمرة امينية ( أي القيام بعملية ("deamination") لتؤدي الى تغيير نيوكليوتيد .. C إلى T مثلا . و يمكن عدم التوافق بين النيوكليوتيدات بسبب فشل تفسيرو قراءة ال DNAأثناء التصنيع المثل الأكثر انتشارا : اندماج البيرميدين يو pyrimidine U المتواجد في الRNA بشكل طبيعي بدلا من T

2-الكسر في شريط الأساس 

يمكن أن يقتصر على كسر في شريط واحد من الDNAليسمى ب كسر شريط وحيد (a single-stranded break, SSB) .و يمكن أن يكسر كلا الشريطين ليسمى بكسر شريط مضاعف (a double-stranded break (DSB) يمكن أن يسببه الإشعاعات التأينية , و المنتجات الأيونية تقوم به بشكل أفضل

3-الارتباط العبوري Crosslinks الذي يمكن أن يتشكل بين القواعد 

قد يحصل بين قواعد الشريط الواحد .. أو في القواعد المتقابلة لكلا الشريطين

يسببه الأدوية الكيميائية 

تصليح القاعدة المتضررة 

القواعد المتضررة أو غير المتوافقة يمكن أن تصلح بعدة طرق

•العكس الكيميائي المباشر .. ( بعكس التفاعل الذي أدى اليها) 

•تصليح القطع المتضررة : تزال فيه القاعدة أو القواعد المتضررة و تستبدل بقاعدة صحيحة في موضع الخلل الذي حدث في ال DNA

هناك 3 أنماط لتصليح القطع المتضررة و لكل طريقة تختص مجموعة من الأنزيمات

1-تصليح قطع القواعد Base Excision Repair (BER)

2-تصليح قطع النيوكليوتيدات Nucleotide Excision Repair (NER)

3-تصليح عدم التوافق Mismatch Repair (MMR)

1-العكس المباشر للضرر الأساسي

إن أكثر سبب لحدوث الضرر في ال DNA و الطفرات الجينية عند الإنسان هو الإضافة التلقائية للمجموعة الميتيلية (CH3-) كمثال لعملية الالكلة ( نزع زمرة الكينية ) .. لحسن الحظ معظم هذه التغييرات تُصلح بفعل انزيمات تسمى بالغلايكوسيلاز glycosylases .. فعندما يحدث عدم توافق اثر تبديل C ب T اثر عملية الالكلة ... تقوم هذه الانزيمات بإصلاح عدم التوافق الحاصل بإعادة T إلى C و هذا يتم بدون الحاجة إلى تكسير الDNAو كسر الأشرطة بعض العقاقير المستخدمة لعلاج السرطان chemo تحدث ضررا في الDNAعبر الالكلة بعض زمر الاكيل يمكن أن تزال بفعل بروتين ناتج عن الجين MGMT , هذا البروتين قادر على القيام بهذه العملية مرة واحدة فقط لذا فإزالة كل الزمر تتطلب جزيئات إضافية من البروتين آليات العكس المباشر للضرر تعاني من بعض المشاكل و اهمها ان هذه الاليات تعتبر مبذرة جدا !!!

التبديلات التي تحدث في ال DNAلا تعد و لا تحصى و كل تبديل على حدى يحتاج لالية مخصصة لذا تحتاج الخلية لاليات اكثر عمومية قادرة على تصحيح كل انواع الضرر الكيميائي مع عدة عمل محددة ... هذه الحاجة تقابل باليات التبديل للقطع المتضرر

2-آليات تصليح القطع المتضررة

1-تصليح قطع القواعد Base Excision Repair (BER)

.. يمكن تلخيص العملية فيما يلي فيما يلي :

•إزالة القاعدةِ المتضرّرةِ ( و تحدث تقريبا 20,000 مرة في خلايا جسمنا يوميا ) عبر أنزيم DNA glycosylase , يوجد لدينا على الأقل 8 مورثات تشفر DNA glycosylase مختلف عن الأخرى و كل أنزيم مسئول عن إزالة خطأ معين من الضرر الذي يصيب القواعد 

•ثم يقوم نفس الإنزيم بإزالة الريبوز و الفوسفات المتعلقة بهذه القاعدة من شريط الDNA.. مخلفة بعد ذلك فجوة , يوجد لدينا جينان مسئولان عن تشفير أنزيمات لهذه الوظيفة ... يقوم بهذه العملية أنزيم AP endonuclease لدى بكتيريا E.coli ... المقصود ب (AP) .. الموقع المصاب .. "abasic site" أو "AP site” 

•إعادة وضع النيوكليوتيد الصحيح .. و هذه العملية تعتمد على DNA polymerase beta, .. و هو واحد من 11 DNA polymerases مشفرة في جيناتنا 

•ثم إعادة تغليف الكسر في سلسة ال DNA .. يوجد إنزيمان يستطيعان القيام بهذه العملية .. في بكتيريا E.coli هما DNA polymerase I و DNA ligase و كلاهما يحتاجان ال ATP لتأمين الطاقة اللازمة 

2-تصليح قطع النيوكليوتيدات Nucleotide Excision Repair (NER)

يختلف ال NER عن الطريقة الأولى بعدة نقاط

1-تستخدم أنزيمات مختلفة 

2-في حالة وقوع ضرر لدى قاعدة واحدة فقط تقوم هذه العملية بإزالة مكان واسع حول المنطقة المتضررة حتى في حال سلامة النيوكليوتيدات المحيطة .. فهذه الطريقة تزيل رقعة كبيرة حول الضرر 

الطريقة :

•الضرر يتم التعرف عليه من قبل مجموعة من العوامل البروتينية ( أو عامل واحد فقط) ... و تتجمع جميع هذه العوامل حول المنطقة المتضررة 

•الDNAيرخى و يتفكك معطي فقاعة . و مجموعة الإنزيمات التي تقوم بهذا العمل هي عوامل النسخ IIH, TFIIH .. وهي تقوم أيضا بوظيفة في تصنيع الDNA

•التفككات و التقطيعات تحدث في طرفي المكان المتضرر (3' و 5' ) ... و بهذا يمكن إزالة المنطقة التي تحتوي على الضرر 

• يتم تصليح الأضرار بتبديل النيوكليوتيدات بوجود الأنزيم polymerase delta و polymerase epsilon 

•يقوم ال DNA ligase بإعادة وصل قطع الDNAبربطها تساهميا في كل سلسة على حدا في بكتيريا E.Coli ... البروتينات UvrA, UvrB, UvrC مسؤولة عن إزالة النيوكليوتيدات المتضررة و ما حولها .. و يتم ملئ الثغرات بمساعدة DNA polymerase I و DNA ligase و في الخميرة ... بروتينا شبيهة بروتينات Uvr تسمى RADxx ... RAD تعود لكلمة radiation أي إشعاع .. من الأمثلة عليها RAD3, RAD10 .. 

من أقوى الأمثلة عن الأمراض التي تحدث بسبب فشل هذه العملية 

مرض تشقق الجلد Xeroderma Pigmentosum (XP) 

هذا المرض هو مرض وراثي يصيب البشر .. و هو نادر الحدوث ...

يسبب هذا المرض مشاكل جلدية كجروح و بقع ذات ألوان تتدرج بين البني و الأحمر و الوردي أحيانا لدى التعرض للشمس .. و هو أشبه بحالة متفشية من سرطان الجلد 

إن هذا المرض تسببه طفرة تقع في بضع جينات .. جميعها لها دور في Nucleotide Excision Repair منها :

•XPA الذي يشفر البروتين الذي يربط المواقع المتضررة و يساعد على تجميع بروتين آخر يلعب دور في نفس عملية التصليح ذاتها

•XPD و XPD ... هما جزء من TFIIH و بعض الطفرات التي تطرأ في XPB وXPD تتسبب في الشيخوخة المبكرة ..

•XPF , الذي يقص السلسة من طرف 5' من الضرر 

•XPG , الذي يقص السلسة من طرف 3' من الضرر

- يوجد نوع من تصليح الDNAبطريقة NER ... تسمى الآلية ب Transcription-Coupled.. أوالية تصليح النسخ المضاعف .. 

هذه الآلية تقوم بالتصليح بشكل سريع جدا و فعال 

و تحدث في الخلايا التي تتضاعف و تنسخ جيناتها بشكل سريع .. و لسلسة الDNAالذي يعمل أساس لعملية النسخ 

يحدث هذا التصليح على XPB, XPD و بعض الجينات الأخرى .. بشكل أساسي و البروتينات التي تقوم بالوظيفة الفعالة هي بروتينات CSA و CSB ... (الطفرات فيها تسبب فوضى في الكروموزومات تؤدي لمتلازمة كوكاين Cockayne's syndrome )

يساهم منتج CSB في النواة مع RNA polymerase II ... المسئول عن تشكيل الRNA الرسول (mRNA) ليشكل وصلة بين في النسخ و التصليح لدوره المشترك في العمليتين

يمكن اختصار جميع ما ذكرت فيما يلي :

إذا قام RNA polymerase II, بالمرور على السلسلة المنسوخ منها في الDNAو التقى مع قاعدة متضررة .. يمكن أن يوظف بروتين آخر ... مثل البروتينات CSA و CSB.. ليقوم البروتين المستدعى بالتصليح الفوري للقاعدة المتضررة قبل إنهاء النسخ

3- تصليح عدم التوافق Mismatch Repair (MMR)

يحدث هذا التصليح في النيوكليوتيدات السليمة تركيبيا ..لكن التي تعاني من أخطاء في الاقتران ... تنافي ما وضعه واستون و كريك Watson-Crick بخصوص اقتران النيوكليوتيدات .. (A>><><<G)

و هذه الطريقة قد تستخدم إنزيمات مستعملة في العمليتين لسابقتين (BER) و (NER) .. و أيضا استعمال إنزيمات أخرى لم تدخل في العمليتين مختصة لهذه الوظيفة

التعرف على مكان عدم التوافق يتطلب بعض البروتينات من ضمنها بروتين مشفر في الجين MSH2.و قص عدم التوافق يتطلب بروتينات اخرى مختلفة و تتضمن البروتين المشفر في الجين MLH1.إن نقص الجينات MLH1و MSH2 يؤدي إلى سرطان كولون موروث .. إذ يعتبر هذان الجينان مخمدات للتورم

الآلية المحددة للتعرف على عدم التوافق في الDNAالبشري غير مكتشفة حتى الان ..

اما في بكتيريا E.coli فيتم التعرف عن طريق methylase (مفكك لمركبات ميثيل) يدعى "Dam methylase" الذي يستطيع أن يُميثلَ كُلّ الأدينين الذي يقع ضمن سلسلة (5')GATC ,بعد تصنيع ال DNAيتميثل الشريط المنسوخ منه .. أما الشريط المنسوخ ( اي الجديد ) لم تتم ميثلته , هكذا يمكن أن يحدث اختلاف بين الشريط الأصلي و المنسوخ 

• تبدأ عملية التصنيع بالبروتين MutS الذي يرتبط بالثنائيات الغير متوافقة .. ثم يقوم البروتين MutL بربط هذا المعقد و ينشط عمل بروتين آخر هو MutH ليقوم بنفس المهمة 

• تفعيل MutH ينتج عنه شق السلسلة GATC عند السلسة المنسوخ منه الDNA

• ثم تتم ازالة القطعة المشقوقة في السلسلة ذات عدم التوافق بفعل إنزيم exonuclease و بمساعدة helicase II و بروتين SSB ...

• إذا حدث الشق عند الطرف 3' من عدم التوافق ستتم هذه الخطوة بفعل إنزيم exonuclease I الذي يقوم بإنزال السلسة الوحيد فقط في الجهة 3' نحو الجهة 5' 

• أما إذا حدث الشق عند الطرف 5' من مكان عدم التوافق فتحدث العملية بفعل انزيم exonuclease VII أو RecJ 

• و تقوم الأنزيمات polymerase III و DNA ligase بإملاء الثغرة التي تخلفها الخطوات السابقة 

•المسافة بين طرف GATC و نقطة عدم التوافق قد تتعدى على 1000 زوج قاعدي لذا فيعتبر تصليح عدم التوافق غير مجدي 

تصليح عدم التوافق في حقيقيات النوى قد يكون قريب جدا منه في بكتيريا E.Coli , و قد اكتشف وجود MutS و MutL في الخميرة و في الثديات و في حقيقيات نوىاخرى ,

MSH1 و MSH5 مماثلات ل MutS و MLH1 و PMS1 و PMS2 مماثلات أيضا ل MutL 

كسر سلاسل ال DNA و تصليحها 

الإشعاعات و المواد الكيميائية قد تؤدي إلى كسر احد أو كلا سلاسل الDNA

كسر في سلسلة واحدة

كسر مضاعف ( في السلسلتين) 

1-الكسور في السلسة الواحد Single-Strand Breaks (SSBs)

يتم تصليح هذه الكسور باستخدام نفس الانزيمات المستخدمة في نظام تبديل القاعدة التضررة (BER). 

2-الكسور المزدوجة في كلا السلستين Double-Strand Breaks (DSBs)

هناك اليتان تحاول فيها الخلية تصليح الكسور المكتملة في جزيئة الDNA

•خاصا ( يدعى Ku ) للتعرف على المناطق المسورة و الارتباط بالنهايات المسكورة و وصلها ببعضها مرة أخرى. هذا الأمر سيتم بشكل أفضل إن وجدت النيوكليوتيدات المكملة .. لكن يمكن أن يتم بدونهم ... هذا النوع من الانضمام يسمى أيضا Nonhomologous End-Joining (NHEJ)... أي ارتباط النهايات غير المتماثلة ...

-الخطأ في الارتباط قد يسبب أخطاء في الترجمة مما يؤدي إلى الكثير من المشاكل الوراثية و الطفرات 

•إعادة التجميع المتماثل : هنا تصلح النهايات المكسورة باستخدام معلومات على الجزء السليم

كيفية البحث عن تسلسل الجزئي [كدنا]

وجد الباحثون جزئية متواليات [كدنا] من كيميائيا كسر نسخا من جزيء [كدنا] لخلق مجموعة من الشظايا التي تختلف في الطول من قاعدة واحدة. في هذه العملية ، على قاعدة واحدة في نهاية كل جزء يتم إرفاق واحدة من أربع الأصباغ الفلورية ، ولون الصبغة اعتمادا على الهوية من القاعدة في هذا الموقف. ثم آلات فرز شظايا وصفت وفقا لحجمها. وأخيرا ، ليزر يثير صبغة تسميات واحدا تلو الآخر. والنتيجة هي سلسلة من الألوان التي يمكن قراءتها إلكترونيا ، والذي يتوافق مع النظام من قواعد في واحدة من نهاية [كدنا] يجري تحليلها. متواليات مئات الجزئي للقواعد في طول يمكن تجميعها معا في جهاز كمبيوتر لإنتاج متواليات وراثية كاملة.

مرة واحدة اننا حققنا [كدنا] ، يمكننا أن نسخه لانتاج بقدر ما نريد. وهذا يعني سيكون لدينا ما يكفي من المواد لتحديد ترتيب قواعده ، وبما أننا نعرف القواعد التي تستخدم الخلايا لتحويل سلاسل الحمض النووي في تسلسل الأحماض الأمينية التي تشكل البروتينات ، وترتيب القواعد يخبرنا في تسلسل الأحماض الأمينية في المناظرة جزء من البروتين. هذا التسلسل ، بدوره ، يمكن مقارنة مع متواليات في البروتينات التي هياكل معروفة. هذه المناورة في كثير من الأحيان يخبرنا شيئا عن وظيفة البروتين الكامل ، وذلك لأن البروتينات التي تحتوي على سلاسل من الأحماض الأمينية مماثلة في كثير من الأحيان القيام بمهام مماثلة.

تحليل متواليات [كدنا] تستخدم للغاية تستغرق وقتا طويلا ، ولكن في السنوات الأخيرة الأدوات الطبية الحيوية ووضعت التي يمكن أن تؤدي مهمة وموثوق بها تلقائيا. تطور آخر كان من الضروري أيضا استراتيجيتنا لجعل ذلك ممكنا. التسلسل المعدات ، وعندما تعمل على مقياس كنا تفكر وتنتج كميات الهائلة من البيانات. لحسن الحظ ، ونظم الكمبيوتر قادرة على التعامل مع ميغا الناتجة متوفرة الآن ، ونحن وآخرون كتبوا البرامج التي تساعدنا على فهم هذه الثروة من التفاصيل الوراثية.

تجميع لغز

لدينا تقنية لتحديد الجينات المستخدمة من قبل خلية لتحليل تسلسل القواعد من 300 إلى 500 في نهاية واحدة من كل جزيء [كدنا]. هذه الجزئية [كدنا] تسلسل بمثابة علامات للجينات ويشار أحيانا إلى السمات كما أعرب عن التسلسل. اخترنا هذا الطول لدينا [كدنا] تسلسل جزئية لأنها قصيرة كافية لتحليل بسرعة الى حد ما ولكن لا تزال طويلة بما يكفي لتحديد الجين لا لبس فيه. إذا جزيء [كدنا] هو مثل المادة من المادة ، وتسلسل الجزئي هو مثل الصفحة الأولى من articleit يمكن التعرف على المادة وحتى تعطينا فكرة ما في مقال حول. جزئي متواليات [كدنا] وبالمثل ، يمكن أن تقول لنا شيئا عن هذا الجين الذي تستمده من. في عنيزة ، ونحن ننتج نحو مليون قواعد البيانات تسلسل الخام يوميا.

اسلوبنا هو إثبات نجاح : لدينا الآلاف من الجينات التي تم تحديدها ، وكثير منها قد تلعب دورا في مرض. وهناك شركات أخرى ، والباحثين الأكاديميين وشرعت أيضا برامج لتوليد متواليات الجزئي [كدنا].

محبي الحيوانات في أجهزة الكمبيوتر تعترف العديد من التسلسلات الجزئية التي ننتجها والمستمدة إما من أحد الباحثين أن الجينات التي تم تحديدها من قبل وسائل أخرى أو من الجينات لدينا في السابق وجدنا أنفسنا. عندما لا نستطيع بالتأكيد تعيين التسلسل الذي تم إنشاؤه حديثا الجزئي لأحد الجينات المعروفة ، الأمور أكثر إثارة للاهتمام. ثم لدينا أجهزة المسح الضوئي من خلال قواعد البيانات وكذلك قواعد بيانات عامة لمعرفة ما إذا كانت جزئية جديدة تسلسل التداخل شيء كان شخص ما قد يسجل من قبل.

عندما نجد تداخلا واضحا ، ونحن معا في قطعة متواليات التداخل الجزئي من أي وقت مضى إلى إطالة شرائح دعا contigs. Contigs تتطابق ، ثم ، لمتواليات ناقصة نستدل على أن يكون حاضرا في مكان ما في أحد الجينات الأصل. هذه العملية مشابهة نوعا ما لصيد الأسماك من عبارات "أ منتصف الليل الكئيب ، في حين تأملت "و" حين كنت تفكر ، وضعف وأنهكته / أكثر من ألف كثيرة.. حجم "والجمع بينهما في جزء معترف بها كجزء من إدغار آلان بو" والغراب ".

في نفس الوقت ، فإننا محاولة للاستدلال على وظيفة المرجح للبروتين المقابلة لتسلسل جزئية. بعد أن نكون قد تنبأ هيكل البروتين ، ونحن تصنيفها وفقا لتشابهها مع هياكل من البروتينات المعروفة. أحيانا نجد مباراة مع بروتين آخر الانسان العاقل ، ولكن كثيرا ما نلاحظ في مباراة واحدة مع من البكتريا والفطريات ، والنباتات أو الحشرات : الكائنات الحية الأخرى تنتج العديد من البروتينات في وظيفة مماثلة لتلك التي sapienss اللوطي. لدينا أجهزة الكمبيوتر باستمرار بتحديث هذه التصنيفات المؤقت.

في عام 1994 ، على سبيل المثال ، توقعنا أن الجينات التي تحتوي على أربعة contigs محدد من شأنه أن كل انتاج بروتينات مماثلة لتلك المعروفة لتصحيح طفرات في الحمض النووي للبكتيريا والخميرة. لأن الباحثين قد تعلمت أن الفشل في إصلاح الطفرات يمكن أن يسبب سرطان القولون ، وبدأنا العمل على سلاسل كاملة من الجينات الأربعة. عندما بارز سرطان القولون الباحث في وقت لاحق اتصلت بنا للحصول على مساعدة في التعرف على الجينات التي قد تتسبب في أن illnesshe بالفعل على علم واحد genewe كانت هذه قادرة على ان اقول له اننا يعملون بالفعل مع ثلاثة جينات إضافية قد يكونون متورطين فيها.

وقد أكدت الدراسات اللاحقة ان طفرات في أي واحدة من أربع جينات يمكن أن يسبب تهدد الحياة القولون والمبيض أو الاصابة بسرطان بطانة الرحم. ما لا يقل عن واحد من كل 200 شخص في أمريكا الشمالية وأوروبا تحمل التحور في واحدة من هذه الجينات إصلاح عدم تطابق ، كما يطلق عليها. يعرف هذا ، يمكن للعلماء تطوير اختبارات لتقييم مدى تطابق الجينات في إصلاح الناس الذين لديهم اقارب مع هذه السرطانات. إذا كان الناس الذين يخضعون لاختبار عرض وراثي مسبق التصرف فيها المرض ، يمكن أن تكون مراقبة عن كثب. الكشف الفوري للاورام يمكن أن تؤدي إلى عملية جراحية لإنقاذ الحياة ، ومثل هذه الاختبارات قد تم استخدامها في البحوث السريرية لتحديد الأشخاص المعرضين للخطر.

لدينا قاعدة بيانات تحتوي الآن على أكثر من مليون [كدنا] المستمدة من متواليات الجينات الجزئية وفرزها إلى 170،000 contigs. عموما ، فإن أكثر من نصف عدد جينات جديدة نحدد يكون الشبه في الجينات المعروفة التي تم تعيينها في وظيفة محتملة. مع مرور الوقت ، فإن هذه النسبة مرشحة للازدياد.

إذا الأنسجة يؤدي إلى عدد كبير بشكل غير عادي من متواليات [كدنا] أن تنبع من نفس الجين ، فإنه يوفر مؤشرا على أن الجينات في السؤال هو انتاج كميات وفيرة من الرنا. عموما أن يحدث عندما الخلايا المنتجة لكميات كبيرة من البروتين المقابلة ، مما يوحي بأن هذا البروتين يمكن أن يقوم بعمل لا سيما الحيوية. محبي الحيوانات أيضا اهتماما خاصا لالجينات التي يتم التعبير عنها إلا في نطاق ضيق من الأنسجة ، وذلك لأن هذه الجينات هي الأكثر احتمالا أن تكون مفيدة للتدخل في الأمراض التي تؤثر في تلك الأنسجة. لدينا العديد من الجينات المكتشفة ، حددنا نسبة التي يبدو من المرجح بصفة خاصة أن يكون طبيا هاما.

جديد الجينات ، والادوية الجديدة

باستخدام تقنية جزئية تسلسل [كدنا] لاكتشاف الجينات ، باحثون للمرة الاولى تمكنت من تقييم مدى العديد من الجينات هي مكرسة لكل واحدة من المهام الرئيسية الخلوية ، مثل الدفاع ، والتمثيل الغذائي وهلم جرا. مخزن هائل من المعلومات الفريدة من متواليات [كدنا] الجزئي إمكانيات جديدة للعلوم الطبية. هذه الفرص ويجري حاليا استكشاف منهجي.

قواعد بيانات مثل بلدنا أثبتت بالفعل قيمتها للعثور على البروتينات التي هي مفيدة كمعالم للمرض. سرطان البروستاتا هو مثال واحد. وهناك اختبار على نطاق واسع للكشف عن سرطان البروستاتا التدابير مستويات في الدم من بروتين يسمى مستضد البروستات محددة. المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا غالبا ما يظهر في مستويات مرتفعة غير معتادة. لسوء الحظ ، بطيء النمو ، أورام حميدة نسبيا ، فضلا عن الأورام الخبيثة التي تتطلب العلاج العدوانية يمكن أن تسبب مستويات مرتفعة من المستضدات ، وذلك في الاختبار هو غامض.

عنيزة وشركائها قد حللت mRNAs من عينات متعددة من الأنسجة السليمة البروستاتا وكذلك من الاورام الحميدة والخبيثة في البروستاتا. وجدنا حوالى 300 الجينات التي يتم التعبير عنها في البروستاتا ولكن ليس في الأنسجة الأخرى ، ومن هؤلاء ، على بعد حوالى 100 تنشط فقط في سرطان البروستاتا ، ويتم التعبير عن نحو 20 فقط في الاورام صنفت من قبل الأطباء والخبيثة. نحن وشركاؤنا تجارية تستخدم هذه الجينات ومنتجاتها 20 البروتين لوضع اختبارات لتحديد المرض الخبيث البروستاتا. لدينا أعمال مماثلة تحت الطريق لسرطان الثدي وسرطان الرئة وسرطان الكبد وسرطان الدماغ.

قواعد البيانات من متواليات [كدنا] جزئية يمكن أن يساعد أيضا في العثور على الجينات المسؤولة عن الأمراض النادرة. يعرف الباحثون منذ فترة طويلة ، على سبيل المثال ، أن شكل معين من فقدان البصر لدى الأطفال هي نتيجة لخلل موروث في انهيار الكيميائية للالجالاكتوز السكر. ومن خلال البحث في قاعدة البيانات لدينا كشف اثنين من الجينات سابقا هومو مجهولة العاقل الذي البروتينات المقابل يتوقع ان تكون هيكلي مشابه ليعرف الجالاكتوز التاييض الانزيمات في الخمائر والبكتريا. المحققين سرعان ما أكد أن ورثت عيوب في أي من هذين الجينين تسبب هذا النوع من العمى. في المستقبل ، والأنزيمات أو الجينات نفسها يمكن أن تستخدم لمنع فتنة.

جزئي متواليات [كدنا] هي أيضا إنشاء سجلا مثيرا للإعجاب لمساعدة الباحثين للعثور على أصغر الجزيئات التي يكون المرشح منتسبا إلى علاجات جديدة. أساليب لإنشاء والاختبار drugsthe جزيء صغير الأكثر شيوعا typehave تحسنت بشكل ملحوظ في السنوات القليلة الماضية. الآلي معدات يمكن بسرعة الشاشة المركبات الطبيعية والاصطناعية لقدرتها على التأثير في بروتين هومو العاقل المشاركة في المرض ، ولكن في عدد محدود من الأهداف المعروفة البروتين وقد تأخر التقدم. كما مزيد من البروتينات هومو العاقل يتم التحقيق فيها ، وينبغي تعجيل التقدم. عملنا الآن على توفير أكثر من نصف كلاين بيتشام ليقود لمنتجات المحتملة.

قواعد بيانات مثل بلدنا لا تجعل من السهل على الشاشة بشكل عشوائي لجزيئات النشاط المفيد. مع العلم بروتين بنية تمكن العلماء من تصميم أدوية مخصصة للتفاعل بطريقة معينة مع هذا البروتين. هذا الأسلوب ، والمعروفة باسم تصميم الأدوية العقلاني ، الذي يستخدم لانشاء بعض مثبطات الأنزيم البروتيني الجديدة التي تثبت فعاليته ضد فيروس نقص المناعة البشرية (على الرغم من أن قاعدة البيانات لدينا ليست متورطة في هذا الجهد بصفة خاصة). نحن على ثقة بأن جزئية متواليات [كدنا] سيسمح صيادلة لبذل المزيد من استخدام تصميم الأدوية العقلاني.

مثال واحد من الخلايا كيف قاعدة بياناتنا وقد ثبت بالفعل مخاوف من المفيد المعروف أوستيوكلاستس ، التي عادة ما تكون موجودة في العظم ، وهذه الخلايا قادرة على انتاج انزيم المهينة من النسيج العظمي. الانزيم يبدو أن تنتج ما يزيد في بعض الحالات المرضية ، مثل التهاب المفاصل وهشاشة العظام. وجدنا في حواسيبنا تسلسل للجينة التي أعرب عنها في الخلايا الآكلة التي يبدو أنها رمز للانزيم المدمرة ؛ تسلسله مماثلة لتلك التي كان من الجين المعروف أن يؤدي إلى نشوء انزيم أن يحط من الغضروف. واكدنا ان هذا الجين osteoclast كان مسؤولا عن انزيم الهادمة وأظهرت أيضا أنه ليس أعرب في الأنسجة الأخرى. هذه الاكتشافات يعني أننا يمكن أن ابتكار طرق لاحباط هذا الجين والبروتين دون القلق من أن أساليب سيضر الأنسجة الأخرى. ثم قدم لنا هذا البروتين ، وكلاين بيتشام قد استخدمتها لتحديد العلاجات الممكنة من خلال مزيج من الفرز الفائق الإنتاجية وبتصميم الأدوية العقلاني. كانت الشركة قد تستخدم أيضا لدينا قاعدة بيانات للكشف عن الجزيئات التي يمكن استخدامها لعلاج تصلب الشرايين.

واحدة غنية للغاية وريد من الجينات والبروتينات ، من وجهة النظر الطبية ، هي فئة تعرف باسم مجموعة مستقبلات البروتين يقترن. تمتد هذه البروتينات في الخلية الغشاء الخارجي ونقل الاشارات البيولوجية من الخلايا الأخرى في الخلية من الداخل. فمن المرجح أن عقاقير قادرة على منع مثل هذه المستقبلات الحيوية يمكن استخدامها في علاج أمراض مختلفة مثل ارتفاع ضغط الدم والقرحة والصداع النصفي ، والربو ، والأمراض ونزلات البرد والأمراض النفسية. محبي الحيوانات وقد وجدت أكثر من 70 مجموعة جديدة من البروتين بالإضافة المستقبلات. نحن الآن اختبار آثارها من خلال إدخال جينات مستقبلة اكتشفنا في الخلايا وتقييم كيف يمكن للخلايا التي تجعل من البروتينات المشفرة الاستجابة للمنبهات المختلفة. اثنين من الجينات التي تحظى باهتمام خاص انتاج البروتينات التي تبدو خطيرة تشارك في ارتفاع ضغط الدم ومرض السكري بين البالغين في بداية. شركائنا في الصناعة الصيدلانية يبحثون عن الجزيئات الصغيرة التي يجب أن تمنع إشارات بيولوجية تنتقل عن طريق هذه المستقبلات.

أخيرا وليس آخرا ، أبحاثنا تدعم إيماننا بأن بعض هومو العاقل الجينات والبروتينات ونحن الآن سوف يكتشف ، وربما في شكل تعديل ، تشكل بحد ذاتها علاجات جديدة. العديد من البروتينات هومو العاقل تستخدم بالفعل والمخدرات ؛ الأنسولين وعامل التخثر المصاب بالهيموفيليا لهي من الأمثلة المعروفة جيدا. البروتينات التي تحفز انتاج خلايا الدم وتستخدم أيضا لسرعة المرضى الشفاء من العلاج الكيميائي.

والبروتينات حوالي 200 من كامل طول تسلسل الجين عنيزة كشفت أن تكون لها تطبيقات ممكن الأدوية. حققنا معظم هذه البروتينات ولقد وضعت اختبارات لنشاطاتهم على الخلايا. البعض منهم أيضا إثبات واعدة في التجارب باستخدام حيوانات التجارب. وتشمل البروتينات كيموكينات عدة ، الجزيئات التي تحفيز خلايا جهاز المناعة.

المستحضرات الصيدلانية النامية لن تكون عملية سريعة ، وذلك لأن الأدوية ، سواء كانت بروتينات ، والجينات أو جزيئات صغيرة ، لا بد من اختبارها على نطاق واسع ، ومع ذلك ، يمكن جزئية متواليات [كدنا] سرعة اكتشاف علاجات مرشح. عنيزة يسمح الأكاديمية الباحثين من الحصول على الكثير من قاعدة البيانات الخاصة به ، على الرغم من أن نطلب من أجل التوصل إلى اتفاق لتقاسم عوائد من أي من المنتجات التي تلت ذلك.

والاستخدام المنهجي للطرق والحاسوب الآلي لاكتشاف الجين قد أثمر ، لأول مرة ، صورة شاملة للجينات مختلفة حيث يتم تشريح expressedthe من الانسان العاقل التعبير الجيني. بالإضافة إلى ذلك ، بدأنا في معرفة التغيرات في التعبير الجيني في المرض. انه من المبكر جدا أن نعرف بالضبط عند الأطباء سوف الأولى بنجاح استخدام هذه المعرفة لعلاج المرض. تحليلاتنا ويتوقع ، مع ذلك ، أن عددا من العلاجات الناتجة سوف تشكل الدعائم الأساسية ل21st الطب القرن.